Hey Arnold! handler om Arnold, der går i 4. klasse og som bor sammen med sine bedsteforældre, Phil og Gertrude, der er indehavere af Sunset Arms pensionat. I hver episode, hjælper Arnold ofte en skolekammerat med at løse et personligt problem, eller også kommer han selv i knibe. Showet fokuserer også på Arnolds klassekammerat, Helga, der ofte behandler Arnold grusomt og som konstant mobber ham. Men selv om Helga lader som om, hun ikke kan lide Arnold, er hun i virkeligheden hemmeligt forelsket i ham. i Hey Arnold! møder vi desuden ofte Arnolds bedste ven, Gerald, der fortæller en masse vandrehistorier.